記憶に関わる脳内免疫細胞 恐怖記憶学習時のミクログリアの遺伝子発現解析

記憶に関わる脳内免疫細胞恐怖記憶学習時のミクログリアの遺伝子発現解析

2022年9月 7日 11:00 | プレスリリース?研究成果

【本学研究者情报】

〇大学院医学系研究科　精神神経学分野
讲师　兪志前

【発表のポイント】

恐怖条件付け动物モデル^注1の脳内ミクログリア^注2の遗伝子発现を网罗的に解析した结果、恐怖记忆学习时、神経伝达物质^注3関连分子が増加していた。
恐怖记忆の形成?消去に伴い、神経细胞で発现することが知られている骋础叠础受容体^注4およびシナプシン^注5の遗伝子発现がミクログリアで変动することを突き止めた。
これまで神経细胞间の情报伝达に重要とされていた分子がミクログリアで発现し、恐怖记忆の制御に関わる可能性が示されたことで、心的外伤后ストレス障害（笔罢厂顿）等の恐怖记忆に関わる精神疾患の病态の理解や诊疗技术の向上への寄与が期待される。

【概要】

脳内の免疫细胞であるミクログリアは、炎症性?抗炎性サイトカイン^注6の放出を行うことで、脳内の免疫机能?恒常性を维持しています。その一方で、ミクログリアから放出される炎症性サイトカインは、恐怖记忆の形成および持続にも関与することが报告されています。东北大学大学院医学系研究科の兪志前讲师、富田博秋教授らのグループは、恐怖条件付けのマウスモデルを用い、ミクログリアを対象とした遗伝子発现変动を网罗的に解析しました。その结果、神経伝达関连分子および免疫関连遗伝子が顕着に変化していることを明らかにしました。ミクログリアの细胞膜には神経伝达物质の受容体が発现しており、ミクログリアと神経细胞の间には信号のやり取りがあると考えられます。本研究によって、ミクログリアと神経细胞が连动し、ミクログリアの免疫応答の调节が変化することで、恐怖记忆が制御される可能性が示唆されました。

本研究成果は、2022年8月18日付でBrain Research Bulletin誌にPDF版として掲載されました。

本研究は、东京农业大学?福岛穂高准教授、东京大学?小山隆太准教授、东北大学?松井広教授、神戸大学?古屋敷智之教授、东京大学?喜田聡教授との共同研究です。

図１．恐怖記憶の形成と消去時のミクログリアの遺伝子発現変動マウスを用いて、文脈的恐怖条件付け実験を実施し、恐怖記憶が形成されて消去されるまでの過程の各段階において、ミクログリアの形態、ならびに、遺伝子発現変動を網羅的に解析した。記憶の形成?消去の各段階で、ミクログリアの形態的な変化は見られなかったが、神経伝達関連する遺伝子群の発現が恐怖記憶の想起に伴って著しく上昇し、恐怖記憶の消去時には元のレベルまで経時的に回復することが示された。一方、免疫関連遺伝子群の発現は、恐怖記憶の形成に伴い減少し、恐怖記憶消去後にも発現は回復しなかった。

【用语解説】

注1. 恐怖条件付け动物モデル：マウスを特定の実験ケージ内に入れて、マウスが軽い痛みを感じるような一定の強度の電気ショックを与えます。いったんマウスを飼育ケージに引き上げ、翌日、実験ケージ内にマウスを再び入れた場合、昨日の恐怖経験を憶えていれば、マウスはすくみ（フリージング）反応を示します。逆に、すくみ反応があれば、マウスは、実験ケージの環境（文脈、コンテキスト）を憶えていると言えます。このような記憶テストのことを、文脈的恐怖条件付けと呼びます。

注2. ミクログリア：胎生期の卵黄嚢で発生する前駆細胞を起源とする中枢神経系グリア細胞の一種。脳内において免疫を担当する細胞として知られています。ミクログリアは活性化されると、周囲の細胞を貪食（どんしょく）する機能を発揮したり、液性因子を産生?放出したりし、中枢神経系の発達や恒常性を維持する機能に関わります。また、ミクログリアは、その細長い突起を神経細胞のシナプスや軸索に接触させることで、神経細胞の機能を監視?調節していることが明らかになりつつあります。

注3. 神経伝達物質：神経細胞間の情報伝達に関与する物質。神経伝達物質は、信号を送るほうの神経細胞（シナプス前細胞）内で合成され、シナプス小胞に貯蔵されます。シナプス小胞の中身が細胞外に向かって開口放出されると、神経伝達物質は、信号を受け取るほうの神経細胞（シナプス後細胞）に発現している受容体と結合します。神経伝達物質と受容体の種類の組み合わせに応じて、シナプス後細胞に興奮性もしくは抑制性の信号が伝わります。

注4. GABA受容体：抑制性の神経伝達物質として働くGABA（γ-アミノ酪酸）の受容体の一種。GABRB3欠損症は、てんかん、自閉症など多くの神経発達障害に関与することが知られています。

注5. シナプシン：シナプシンは神経細胞末端の他の神経細胞とのシナプス結合をする部位に発現し、放出可能な神経伝達物質のプールの維持?安定化をするために不可欠な分子。神経伝達物質の放出調節のみならず、神経終末の形態変化にも関与します。シナプシン遺伝子が欠失すると、神経細胞の数が減少し、記憶障害が生じることも報告されています。

注6. 炎症性サイトカイン：中枢神経系の炎症反応を促進する物質。細菌やウイルスが体に侵入した際には免疫応答が生じますが、この応答に炎症性サイトカインが関与します。また、急性や慢性ストレス刺激により、いわゆる「炎症」は生じていないにも関わらず、脳内ミクログリアにおける炎症性サイトカインの産生が変動することも報告されています。

详细（プレスリリース本文）